Oyunun senaryosu şöle aslında:
Grove Street Sülalesi, San Andreas'ta kalan son mafyalardandır ve Los Santos'ta "hüküm" sürmektedir. Monoton bir şekilde hergün sülalenin (Yaa bunlara çete falan mı desem bu ne "sülale"!) adamları şehri gezip milleti soyarak, bazı dolaplar çevirip köşeyi dönerek hayatlarını tüketmektedirler. Ta ki çetenin vazgeçilmez üyelerinden Carl Johnson yeni bir yaşam için Liberty City'e taşınana kadar. Carl'ın büyük ağabeyi Sean Johnson,  Carl taşındıktan 5 yıl sonra Grove Street'e liderlik etmektedir ve Carl'ı  küçük kardeşleri Brian'ın şanssız ölümünden dolayı suçlamaktadır.
 Hastalıklar, uyuşturucu zararları ve dolayısıyla gelen ölümler, sırdaşların ispiyonculuğu... Hepsi Grove Street Ailesi'nin sonunu hazırlar ve koca bir mafya grubu çöker...
Çetenin son üyelerinden Big Smoke ve Ryder, Loco Syndicate isimli uyuşturucuyla ilgilenen bir iş adamı ile anlaşıp yeni bir çete kurmak isterler. Loco Syndicate, aslında Mike Toreno isimli gizli bir CIA ajanıdır. Grove Street üyelerinden Jizzy B ve T-bone Mendez de bu anlaşmanın gerçekleşmesini istemektedirler. Fakat Sean Johnson(Sweet) bunun yeraltı dünyasına zarar vereceği görüşündedir. Yapılan tartışmalar sonunda, üyeler Grove Street çetesine son vermeye karar verir. Artık grup içi kapışmalar başlamıştır. Grove Sreet'i bitirip yeni bir grup kurmak isteyen adiler, Sean Johnson'ı öldürmek isterler. Ama onun yerine Sean'ın annesi Beverly Johnson öldürülür ve Sweet(Sean) hayatta kalır. Sweet, hiç zaman kaybetmeden Liberty City'e bir çağrıda bulunur: "Carl, annemiz öldü. Hemen buraya gelmelisin!" Ve Carl, tam 5 yıl aradan sonra memleketi Los Santos'a geri döner. Carl, Los Santos'ta Şef Tenpenny tarafından karşılanır ve polisler onu Front Yard Dallas'a götürür. Ve Carl kendini tekrar mafya hayatında bulur...  
Aslında GTA:San Andreas, Amerikan tarihinde gerçek bir yer tutan skandal ile ilgili. Doksanlı yılların başı, Los Angeles için çok önemlidir çünkü o yıllarda polisler tarafından sıkı bir şekilde sürdürülen C.R.A.S.H isimli terör karşıtı bir operasyon vardır. Geçtiğimiz paragrafta Memur Tenpenny'in yaptığını gerçek olayda pis satıcı, rüşvet yiyen şerefsiz  Rafael Perez yapmıştır. Ve şimdi, -sadece isimler farklı olacak- bu gerçek olayı "GTA:San Andreas"ta oynayacağız.
Tabii bildiğiniz gibi ustaca bir senaryo çok severim böle oyunları fakat çok uzun olduğundan senaryonun devamını anca görev yaparak buluyoruz.